Los hallazgos identifican mecanismos de ingreso del coronavirus SARS-CoV-2 a la célula y proponen varias drogas ya existentes que podrían reposicionarse para combatir el coronavirus y señalando caminos para el desarrollo de nuevos fármacos.

Un estudio internacional con participación argentina identificó regiones de los receptores celulares utilizados por el virus SARS-CoV-2 en el proceso de entrada a la célula, que serían fundamentales para el inicio del proceso infeccioso.

“Lo que identificamos son mecanismos activados por la infección por coronavirus y ciertos links moleculares e interacciones proteína-proteína que median el proceso de entrada o ‘endocitosis’ del virus, y que podrían ser el blanco de drogas para frenar la progresión de COVID-19”, afirmó a la Agencia CyTA Leloir una de las directoras del estudio, Lucía Chemes, directora del Laboratorio de Estructura, Función y Plasticidad de Proteínas del Instituto de Investigaciones Biotecnológicas (IIB) de la UNSAM.

El trabajo también fue dirigido por el biólogo computacional Toby Gibson, del Laboratorio Europeo de Biología Molecular (EMBL), en Heidelberg, Alemania,  colaborador de la doctora Chemes mediante un subsidio internacional de la Unión Europea que ayudó a financiar el estudio. “Gracias a este subsidio, pudimos realizar un estudio altamente colaborativo”, afirma Elizabeth Martínez Pérez, becaria doctoral del CONICET en la Fundación Instituto Leloir (FIL) que también participó del estudio, y que por la cuarentena extendió su estadía en el laboratorio liderado por Gibson.

El trabajo se enfocó en la enzima convertidora de angiotensina 2 o ACE2, que es uno de los receptores que utiliza el SARS-CoV-2 para ingresar a las células, y en otras moléculas que podrían funcionar de co-receptores, permitiendo el ingreso del virus a los pulmones y otros órganos como corazón, riñones y vasos sanguíneos.  “Se sabe que para ingresar a las células humanas, el nuevo coronavirus se adhiere a ACE2, sin embargo, los detalles moleculares de este proceso son en gran parte desconocidos. Describir esos mecanismos es crucial porque detener la entrada del virus es la primera línea de defensa contra la infección”, indicó Gibson.

Los investigadores utilizaron herramientas bioinformáticas para identificar regiones de estos receptores, ubicados en la membrana de la célula “hospedadora” que serían fundamentales para el anclaje y la entrada del coronavirus. También lograron determinar proteínas en el citoplasma celular que los patógenos “secuestrarían” para favorecer su multiplicación. El estudio es tapa de “Science Signaling”, revista científica de la Asociación Estadounidense para el Avance de la Ciencia (AAAS, por sus siglas en inglés).

Mediante la colaboración con Ylva Ivarsson, líder de grupo en la Universidad de Upsala, en Suecia, muchas de las  regiones identificadas por Chemes, Gibson y colegas fueron validadas experimentalmente proveyendo mayores indicios sobre su rol funcional. Estos resultados se describen en otro artículo publicado también en el mismo número de la revista de la AAAS.

Cadenas muy flexibles

El dogma científico sobre las proteínas establecía que “la estructura determina la función”. Pero esta noción fue alterada por hallazgos de los últimos años: hoy se sabe que muchas proteínas no tienen estructuras estables y que, además, poseen regiones “desordenadas” que se parecen a cadenas muy flexibles. “Dentro de estos segmentos hay ciertas ‘señales cortas’, llamadas ‘motivos lineales’ o SLiMs, que median la unión a otras proteínas”, explicó Chemes, también investigadora independiente del CONICET.

Los virus tienen como estrategia el uso de SLiMs para interferir con la función celular, y el trabajo liderado por Chemes y Gibson describe por primera vez la presencia de estos SLiMs en el receptor ACE2 y su potencial rol durante el proceso infeccioso desatado por SARS-CoV-2. “Asimismo logramos identificar SLiMs en otras proteínas llamadas integrinas, que podrían funcionar como co-receptores” indicó Balint Mészáros, primer autor del trabajo, integrante del laboratorio de Gibson y experto en éstas moléculas.

Normalmente, los SLiMs descubiertos permitirían el “reciclado” de los receptores ACE2, pero al entrar en contacto con el nuevo coronavirus dispararían señales celulares que facilitarían su ingreso a la célula y posterior replicación. “Así, estos SLiMs actúan permitiendo al virus entrar a la célula inadvertido, como un ‘Caballo de Troya celular’”, explicó Chemes.

Mediante análisis bioinformáticos, los investigadores consideran probable que la actividad de enzimas llamadas “tirosina quinasas”impulsaría la entrada del nuevo coronavirus mediante la activación de los SLiMs identificados.

“Esto nos lleva a pensar que drogas inhibidoras de tirosina quinasas o de las otras vías de señalización identificadas, podrían ser útiles para tratar la infección, y muchos de éstos fármacos ya existen a nivel comercial para el tratamiento de otras enfermedades”, afirmó Chemes. El llamado “reposicionamiento” de medicamentos ya aprobados tiene la ventaja de que acorta las fases de investigación y permite su utilización clínica más rápida en el caso de que se obtengan resultados positivos. Algunas de estas drogas han entrado en ensayos clínicos para COVID-19, y el trabajo sugiere nuevos candidatos para futuros ensayos clínicos.

Los científicos también observaron que los SLiMs participan de un mecanismo llamado “autofagocitocis”, que las células utilizan naturalmente para ingerir y reciclar su propio material. “Los coronavirus también aprovecharían este proceso celular para favorecer su proliferación, y estos SLiMs explican cómo lo harían”, explicó Chemes.

“La ciencia local y mundial están desarrollando herramientas para controlar al nuevo coronavirus a un ritmo nunca antes visto. Por tratarse de un virus del cual a pesar de estos esfuerzos aún sabemos muy poco, y que sufre mutaciones que le podrían permitir modificar sus mecanismos de infección, mientras mejor conozcamos su biología molecular, mejor estaremos preparados para enfrentarlo”, indicó Chemes.

Del estudio también Hugo Sámano-Sánchez, Jesús Alvarado-Valverde, Jelena Čalyševa, Renato Alves, Denis C. Shields, Manjeet Kumar y Friedrich Rippmann.

About The Author