Un equipo de investigación de la Fundación Instituto Leloir (FIL) y el CONICET identificó un conjunto de proteínas potencialmente útiles como biomarcadores para diagnosticar el compromiso cortical en la forma progresiva de la esclerosis múltiple, así como posibles blancos terapéuticos. Los resultados, obtenidos a partir de un modelo animal desarrollado en la FIL, fueron publicados recientemente en la revista Frontiers in Immunology.

A diferencia de la esclerosis múltiple recurrente-remitente —la variante más frecuente y con mayores opciones terapéuticas—, la forma progresiva de la enfermedad presenta un deterioro más severo y sostenido, tanto físico como cognitivo. Esta variante compromete principalmente la corteza cerebral y actualmente no cuenta con tratamientos específicos que puedan detener su avance.

El grupo de investigación, liderado por la doctora en Ciencias Biológicas Carina Ferrari y la médica neuróloga Berenice Silva, analizó las proteínas presentes tanto en lesiones corticales como en líquido cefalorraquídeo, utilizando un modelo experimental previamente validado. “En 2018 presentamos en una revista internacional este modelo animal, que reproduce de forma precisa los aspectos clínicos, patológicos y radiológicos más discapacitantes de la esclerosis múltiple progresiva, incluyendo la degeneración neuronal sostenida”, explicó Silva.

Gracias a técnicas de proteómica, se logró establecer un perfil molecular de los procesos que intervienen en la neurodegeneración, la inflamación y la desmielinización. “Identificamos 16 proteínas novedosas en tejido cortical y siete en líquido cefalorraquídeo que hasta ahora no se habían vinculado con esta variante de la enfermedad”, indicó Silva.

Entre las moléculas detectadas, dos resultaron especialmente relevantes: orosomucoid-1 y S100A8, que mostraron niveles significativamente elevados en ambos tipos de muestras. Según detalló Ferrari, “estas proteínas podrían estar desempeñando un rol central en el proceso neurodegenerativo, y si se confirma su participación, podrían convertirse en dianas terapéuticas para frenar la progresión del daño cortical”.

Un modelo animal único en su tipo

El modelo desarrollado por el equipo de la FIL es uno de los cuatro en el mundo capaces de reproducir lesiones corticales sostenidas, y se destaca por su capacidad de generar daño persistente en la corteza cerebral durante más de 60 días, así como por su capacidad de inducir “lesión crónica activa” mediante estímulos inflamatorios periféricos. Esta última forma de lesión es reconocida como una de las principales causas de discapacidad en pacientes con esclerosis múltiple progresiva.

“Este modelo no solo reproduce con precisión la patología cortical, sino que además exhibe perfiles proteicos similares a los observados en modelos ampliamente validados, como la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE), que sirvió de base para el desarrollo de varios tratamientos actuales”, destacó Silva.

Análisis internacional y futuro terapéutico

El estudio incluyó el envío de tejidos lesionados a centros especializados en España, donde se realizaron los análisis proteómicos de alta resolución. En total, se identificaron cerca de 6.000 proteínas en tejido cerebral y 4.000 en líquido cefalorraquídeo. Posteriores análisis estadísticos permitieron reducir esas cifras a un listado más específico: 45 proteínas en tejido y 48 en líquido, dentro de las cuales se seleccionaron las candidatas más prometedoras.

El siguiente paso será validar estos hallazgos mediante técnicas complementarias, como inmunohistoquímica para el tejido cerebral y ELISA para el líquido cefalorraquídeo. Esta etapa ya se encuentra en marcha en la FIL.

“Si se demuestra que estas proteínas cumplen una función determinante en la patología, se abre la posibilidad de desarrollar terapias dirigidas. Por ejemplo, si orosomucoid-1 está sobreexpresada, podría buscarse un compuesto que inhiba su producción”, explicó Ferrari antes de iniciar el proceso de validación.

Un legado científico y humano

La investigación fue posible gracias a un subsidio otorgado por la empresa farmacéutica Biogen, que financió la etapa preclínica del estudio. Para avanzar en ensayos con pacientes, el equipo se encuentra en la búsqueda de nuevos fondos, en un contexto nacional complejo para la investigación científica. “El paso de la validación en modelos animales al ensayo clínico en humanos es imprescindible para que estos descubrimientos puedan traducirse en tratamientos concretos”, coincidieron Ferrari y Silva.

Cabe señalar que la doctora Carina Ferrari, quien lideró esta investigación, falleció el pasado 27 de abril. A pesar de su delicado estado de salud, participó activamente en las etapas finales del estudio. Su compromiso con la ciencia y su pasión por la investigación se mantuvieron intactos hasta el último momento, dejando un legado valioso para la comunidad científica y para las personas que conviven con esta enfermedad.