ROCHESTER, Minnesota — Investigadores de Mayo Clinic han descubierto una razón clave por la cual ciertos cánceres de mama podrían no responder a una nueva e importante clase de terapias llamadas conjugados anticuerpo-fármaco (ADCs, por sus siglas en inglés). Estos tratamientos combinan un anticuerpo que ataca a las células cancerosas con un potente fármaco de quimioterapia.  Para muchas pacientes con cánceres de mama positivos para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2+), los ADCs, como el trastuzumab deruxtecán (T-DXd) han mejorado dramáticamente los resultados.

El estudio se ha publicado en Nature Cancer.

“Aunque el T-DXd ha mostrado resultados notables en muchas pacientes, no ha funcionado en todas las personas con cáncer de mama HER2+ avanzado, dice el coautor sénior Peter Lucas, M.D., Ph.D., vicecatedrático de investigación del Departamento de Medicina de Laboratorio y Patología en Mayo Clinic. Esto indica que algunos tumores poseen mecanismos de resistencia incorporados que impiden que el fármaco haga su trabajo.”

En el estudio, investigadores del Laboratorio de Señalización Oncoinmune y Terapéutica en Mayo Clinic descubrieron que una versión abreviada de la proteína HER2, llamada p95HER2, producida por un subconjunto de cánceres de mama HER2+, puede alterar la respuesta al tratamiento. La proteína p95HER2 “señaliza de otra manera” a la oncoproteína HER2 completa — lo que resultó ser la clave para comprender cómo genera resistencia a la terapia.

“Nuestro descubrimiento de que la p95HER2 tiene la capacidad única de inducir señales que generan un microentorno protegido inmunológicamente sugiere firmemente que la p95HER2 podría actuar dentro de las células cancerosas para resistir activamente al T-DXd,” dice el Dr. Lucas.

El estudio también reveló que un medicamento llamado neratinib es altamente eficaz para bloquear la acción de la p95HER2, incluso provocando la degradación de la proteína.

“De hecho, el tratamiento con neratinib provoca una degradación completa de la p95HER2, eliminando la proteína de las células cancerosas en nuestros modelos preclínicos,” dice el autor principal Dong Hu, Ph.D., investigador científico en el Departamento de Medicina de Laboratorio y Patología en Mayo Clinic.

A partir de estos descubrimientos, el equipo de investigación considera que el siguiente paso es realizar un ensayo clínico para evaluar la combinación de neratinib con T-DXd en pacientes con cáncer de mama HER2+ en etapa inicial. El objetivo es determinar si esta terapia combinada puede mejorar la respuesta en los cánceres que coexpresan la p95HER2 junto con la HER2 completa.

Los investigadores señalan que esta es solo una de las muchas combinaciones terapéuticas que se están considerando.

“No hay un único enfoque de tratamiento funcionará para todas las pacientes con cáncer de mama HER2+,” dice Linda McAllister, M.D., Ph.D., hematóloga/oncóloga pediátrica en Mayo Clinic y coautora sénior del estudio.

Sin embargo, con el descubrimiento del rol de la p95HER2, se vislumbra una hoja de ruta clara para los tratamientos futuros.

“Contar con esta nueva comprensión de por qué el T-DXd no siempre funciona nos ayuda a imaginar los siguientes pasos hacia terapias personalizadas y más curaciones,” dice el Dr. Lucas. “Todo consiste en mantenerse un paso por delante del cáncer.”