Dengue

Dengue: una enfermedad que afecta más a las poblaciones vulnerables

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De acuerdo con las estadísticas de la Organización de la Salud (OMS) unos 500 millones de personas de América del Sur, Central y del Norte están potencialmente en riesgo de contraer dengue, la enfermedad viral de mayor diseminación entre las transmitidas por mosquitos. El dengue está entre las diez principales amenazas a la salud pública mundial y es endémico en más de 100 países, con una mayor prevalencia en los sectores más vulnerables. La mitad de la población mundial está expuesta a la infección, registrándose unos 390 millones de contagios, 96 millones con manifestación clínica evidente, 500 mil hospitalizaciones y alrededor de 20 mil fallecimientos por año en todo el planeta. Su incidencia aumentó 30 veces en los últimos 50 años, con más países que por primera vez identificaron brotes de dengue.

Este 26 de agosto se conmemora el Día Internacional contra el Dengue, con el objetivo de crear una mayor conciencia para la prevención y tratamiento de una enfermedad muy contagiosa, que se transmite fundamentalmente a través del mosquito vector, el Aedes aegypti y -en menor medida- el mosquito Aedes albopicus-. Generalmente las infecciones por dengue son asintomáticas o la enfermedad cursa de manera leve a moderada con síntomas parecidos a los de la gripe, pero en algunos casos se manifiesta en forma grave y puede presentar complicaciones severas que eventualmente conllevan riesgo de vida.

“El dengue no distingue edad, sexo, ni raza, pero afecta con mayor vehemencia a las poblaciones más vulnerables, de los niveles económicos más desprotegidos. Llamativamente, ni siquiera las cuarentenas estrictas impuestas por la pandemia por Covid-19, donde la gente se refugió en sus domicilios con escasa circulación exterior, pudieron frenar la expansión de esta potencial pandemia, ya que el mosquito se cría y vive cerca de los domicilios y logró mantener sus valores históricos de contagio”, informó Gastón Domingues Caetano, Cluster Head para Takeda Cono Sur.

Los grupos más susceptibles a desarrollar complicaciones por el contagio de alguno de los 4 serotipos del dengue son los niños pequeños y los adultos mayores, especialmente aquellos que viven en zonas carenciadas con ambientes que facilitan la cría del mosquito transmisor. Entre los principales síntomas de la enfermedad se destacan fiebre, náuseas/vómitos, erupción en la piel, dolor de cabeza y dolor detrás de los ojos y dolores musculares varios. Ante la aparición de cualquiera de estos síntomas, se recomienda la consulta inmediata con el centro asistencial más cercano.

Como medida de prevención, se procura evitar la propagación del mosquito transmisor, lo que incluye eliminar todos los reservorios de agua donde se crían las larvas, sanear predios y remediar suelos, incorporar mejoras que hacen a la salud ambiental y a condiciones de vida saludables, como provisión de agua corriente, cloacas, y gestión de residuos, entre otras. También, protegerse instalando mosquiteros en buen estado, evitando las picaduras de los mosquitos con abundante repelente y usando ropa que cubra brazos y piernas.

Habiendo tan pocas opciones para prevenir la infección por dengue, se necesitan vacunas seguras y efectivas para evitar el contagio. Recientemente, en la 17a Conferencia de la Sociedad Internacional de Medicina del Viajero (CISTM), se presentaron los resultados de la investigación clínica TIDES (Estudio de Eficacia sobre la Inmunización Tetravalente contra el Dengue, según su sigla en inglés) con la vacuna TAK-003 del laboratorio Takeda, que demostraron que la aplicación de este inmunizante logró prevenir el 83.6% de las internaciones y el 62% del dengue en general, sin riesgo de seguridad significativo detectado durante los tres años posteriores a la inoculación.

El estudio analizó el comportamiento de la vacuna respecto de los 4 serotipos del dengue en más de 20 mil niños y adolescentes sanos de entre 4 y 16 años de países con dengue endémico de América Latina (Brasil, Colombia, Panamá, República Dominicana y Nicaragua) y Asia (Filipinas, Tailandia y Sri Lanka). TAK-003 fue generalmente bien tolerada y demostró continuar brindando protección contra el virus durante 3 años, destacándose sus resultados en la prevención de las hospitalizaciones por dengue.

El estudio TIDES es un ensayo a doble ciego, aleatorio y controlado por placebo, diseñado para evaluar la eficacia, seguridad e inmunogenicidad de un esquema de vacunación de dos dosis -con un intervalo de tres meses entre cada aplicación- de la vacuna experimental para el dengue de Takeda (TAK-003) en niños sanos; es el trabajo de intervención más grande que Takeda haya realizado hasta el momento. Alcanzó el objetivo primario de medir la eficacia de la vacuna (EV) contra el dengue virológicamente confirmado (DVC) a los 12 meses de seguimiento y la totalidad de los objetivos secundarios a los 18 meses de seguimiento, para lo cual reunió una cantidad suficiente de casos, incluyendo individuos hospitalizados en los que se midió la EV para el dengue y la EV en individuos seropositivos y seronegativos al inicio de la prueba.

Actualmente, esta vacuna se encuentra en etapa avanzada de aprobación por parte de la autoridad sanitaria de la Unión Europea (EMA) y las de muchos países con dengue endémico, entre ellos la Argentina y Colombia; la solicitud de aprobación en Estados Unidos está proyectada para fines de este año.

“Las principales conclusiones del ensayo TIDES, luego de un seguimiento pormenorizado de 3 años, nos muestran -ante todo- que la vacuna es segura y que podría ayudar a prevenir la enfermedad, disminuir las formas graves, reducir las tasas de hospitalizaciones y proteger a la población contra el dengue, independientemente de que haya estado expuesta previamente al virus”, afirmó el Dr. Alejandro Schamun, Director Médico Takeda Cono Sur.

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El MINCyT invirtió 12,7 millones en los laboratorios de la UNaM para investigar Covid y otras enfermedades regionales

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El año 2020, caracterizado por la emergencia en materia sanitaria provocada por el virus SARS-CoV-2, demandó que las políticas públicas en ciencia y tecnología se orientaran a dar respuesta a la pandemia. En este sentido, el Programa de Evaluación Institucional (PEI) del Ministerio de Ciencia, Tecnología e Innovación, diseñó una línea de financiamiento para el fortalecimiento de capacidades institucionales de I+D orientadas por misión. Esta línea promueve la articulación entre las iniciativas de fortalecimiento en ciencia y tecnología identificadas en las instituciones con las políticas, demandas y necesidades de los gobiernos de las distintas provincias en las cuales se desempeñan.

Entre agosto del año pasado y junio del corriente año se aprobaron y ejecutaron en total cinco proyectos pertenecientes a universidades de gestión pública de distintas jurisdicciones, a los cuales se suma un proyecto de reciente aprobación y otro, que será aprobado en las próximas semanas. Se trata en total de más de 90 millones pesos otorgados a estos proyectos para dar respuestas concretas a las necesidades planteadas por la pandemia.

Universidad Nacional de Quilmes (Provincia de Buenos Aires) |Fortalecimiento del Centro de Diagnóstico COVID-19

Fortalecimiento de las capacidades de diagnóstico para dar respuesta a la demanda de duplicar el número de pruebas de SARS-CoV-2 ejecutadas diariamente. En julio de 2020 el procesamiento era de 200 muestras/día, y actualmente se cuenta con la potencialidad de procesar hasta 1000 muestras/día. Asimismo, el Centro se incorporó como una de las siete Unidades de Servicio de la Plataforma de Servicios Biotecnológicos de la Universidad Nacional de Quilmes (UNQ), con la expectativa de incrementar las actividades de diagnóstico molecular de diferentes virosis de la provincia (Dengue, Zika, Chikungunya, diferentes virus respiratorios, rotavirus, sarampión, etc.).

La nueva infraestructura generada a partir del equipamiento adquirido (un equipo de Real Time PCR de 5 canales, 2 cabinas de seguridad biológica clase II tipo A2, 1 ultrafreezer -80°, equipos complementario e insumos) brinda la oportunidad de congregar múltiples competencias tecnológicas. El monto otorgado por el MINCyT $ 12.585.850 pesos (contraparte $ 6.360.011).

Universidad Nacional de Chilecito (La Rioja) | Creación de la Unidad de Diagnóstico COVID-19

Fortalecimiento del Laboratorio de Alta Complejidad con la creación de la Unidad de Diagnóstico COVID-19, apuntando principalmente a la detección de SARS-CoV-2, infecciones por arbovirus (Dengue, Chikungunya), y virus respiratorios. La tecnología incorporada incluye un equipo de Real Time PCR y accesorios, un equipo automatizado para extracción de ácidos nucleicos y proteínas, una cabina de seguridad biológica clase II tipo A2, dos cabinas de reacción en cadena de la polimerasa, equipos complementarios, insumos y formación de los recursos humanos técnicos en biología molecular, campo de conocimiento que se presentaba originalmente como área de vacancia a nivel institucional.

Por su ubicación geográfica la Unidad de Diagnóstico COVID-19 permite dar cobertura a los departamentos del norte provincial, Valle Antinaco-Los Colorados y del Valle del Bermejo, que representan alrededor de un 30% de la población provincial (Zonas Sanitarias II, III y IV, del Ministerio de Salud de la Provincia.) La adquisición del equipamiento permitiría procesar 336 muestras (7 horas/día) y mensualmente procesar 7400 muestras.

Además, la Unidad de Diagnóstico COVID-19 permitirá poner en marcha servicios analíticos para la vigilancia de otros virus respiratorios y contribuir de esta manera a la red nacional de laboratorios de influenza y otros virus respiratorios que participan de manera activa del Sistema Nacional de Vigilancia de la Salud. El monto otorgado por el MINCyT $ 10.939.200 (contraparte $ 6.720.980).

Universidad Nacional de Misiones Fortalecimiento de las capacidades institucionales para la investigación en enfermedades emergentes y endémicas

Instalación del laboratorio de Bioseguridad Nivel 2+ para la validación de ensayos diagnóstico in-house, seguimiento, investigación e innovación en enfermedades emergentes, endémicas y pandémicas a través de la compra de equipamiento estratégico, que incluye un contenedor como un termociclador en tiempo real de doble entrada, tres cabinas de seguridad biológica clase II tipo A2, equipamiento complementario, insumos y reactivos.

A partir de la instalación del laboratorio se potenciaron las condiciones de generación de conocimiento, prestación de servicios, capacitación y formación de recursos humanos en un campo de desarrollo estratégico en la provincia de Misiones como es el representado por las enfermedades emergentes y endémicas. Asimismo, a partir del trabajo interdisciplinario incluido en la Red de Laboratorios de la Universidad Nacional de Misiones, se podrán aportar facilidades estratégicas relacionadas con el diagnóstico, vigilancia epidemiológica y genómica del COVID-19 y otras enfermedades (como lo es el Dengue, Zika, Chikungunya y el HPV, entre otras). El monto otorgado por el MINCyT $ 12.763.213 (contraparte $ 3.029.303).

Universidad Nacional del Nordeste (sede Chaco) | Fortalecimiento y articulación de las capacidades diagnósticas y de investigación de la UNNE sobre enfermedades regionales prevalentes

Fortalecemiento de las capacidades de análisis genético del Instituto de Medicina Regional (IMR) de la Universidad Nacional del Nordeste (UNNE)mediante la incorporación de un secuenciador automático -el cual no existe en la región. Este equipamiento no sólo permitirá secuenciar el virus SARS-CoV-2, sino también analizar agentes infecciosos de patologías regionales. De esta forma se evitará tener que derivar dichos análisis al exterior. Entre el equipamiento adquirido se encuentra el mencionado secuenciador de ADN (OXFORD NANOPORE), ultrafreezer de -80°C, cabina de bioseguridad clase II tipo A2, equipo para lectura automatizada de placas de identificación y sensibilidad con autoinoculador y nefelómetro, equipamiento complementario y reactivos.

Esta mejora permitirá identificar clusters genómicos que orienten políticas basadas en focos de contagio; instalar capacidades científicas que permitan acceder al servicio de secuenciación a los diferentes grupos de investigación de la UNNE y otros centros del NEA, con el objetivo de acumular información acerca de los diversos patógenos prevalentes en la región, entre otras. El monto otorgado por el MINCyT $$ 13.123.775 (contraparte $ 4.031.262)

Universidad Nacional de San Luis | Implementación de herramientas para diagnóstico, epidemiología y otras necesidades de la provincia de San Luis

Generación de una Unidad de Desarrollo de Diagnósticos Moleculares mediante la cual se brinde apoyo y asesoramiento en el diseño, implementación y optimización de estrategias de diagnóstico molecular en el ámbito de diferentes reparticiones del Gobierno Provincial en función de las demandas que éste requiera. Esto incluirá inicialmente la continuación de trabajos colaborativos con el Laboratorio de Salud Pública Provincial “Dalmiro Pérez Laborda”, en el contexto de la pandemia, pero también se proyectarán otros a futuro. Se adquirió un termociclador de Tiempo Real, un ultrafreezer -80°, dos cabinas para PCR, equipos complementario e insumos; adecuación edilicia de laboratorio de biología molecular.

Este segundo centro de diagnóstico convenientemente equipado de la provincia, está actualmente trabajando en la implementación de estrategias de PCR para el análisis de variantes de interés epidemiológico (VOC, por sus siglas en inglés Variants of Concern) a partir de muestras positivas para SARS-Cov2 de la provincia y complementa los datos obtenidos mediante el envío de muestras a ANLIS Malbrán y al consorcio de secuenciación Proyecto PAIS. El monto otorgado por el MINCyT $ 13.125.000 (contraparte $ 3.020.198)

Proyectos a ejecutar próximamente

Los dos proyectos, uno aprobado y el otro en vías de aprobación, pertenecen a la Universidad Nacional del Nordeste (sede Corrientes) para el fortalecimiento del Laboratorio de Medicina Genómica de la Facultad de Medicina (monto MINCyT $ 14.937.250, contraparte $ 4.822.025 y a la Universidad Nacional de La Pampa) para la creación del Centro de Gestión e Investigación Biomédica en Recursos Hídricos y Ambientales de La Pampa para territorios áridos y semiáridos (monto MINCyT $ 14.137.504, contraparte $ 3.967.925), respectivamente.

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¿Una vacuna contra el dengue? Un laboratorio está listo para patentar

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Takeda Pharmaceutical Company Limited anunció hoy que la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, por sus siglas en inglés) ha aceptado los paquetes de presentaciones de la empresa correspondientes a su vacuna candidata contra el dengue (TAK-003), que está en investigación para la prevención del dengue provocado por cualquiera de los serotipos del virus en personas de entre 4 y 60 años. Takeda prevé hacer presentaciones regulatorias en Argentina, Brasil, Colombia, Indonesia, Malasia, México, Singapur, Sri Lanka y Tailandia durante 2021.

“Las presentaciones regulatorias correspondientes a nuestra vacuna candidata contra el dengue, TAK-003, representan un avance importante para las personas que viven en comunidades amenazadas por la enfermedad o que viajan a lugares afectados”, señaló Derek Wallace, vicepresidente y líder del Programa Global de Dengue de Takeda.

Derek sostuvo que “los brotes de dengue, que producen medio millón de hospitalizaciones por año a nivel mundial, pueden agobiar a las comunidades y gobiernos por su amplio impacto en el sistema sanitario”.

“Con opciones limitadas para prevenir la enfermedad, hay una necesidad apremiante de vacunas contra el dengue disponibles a nivel mundial. Takeda se compromete a colaborar con las autoridades regulatorias y los organismos prescriptores para apoyar la evaluación de nuestras presentaciones y lograr el acceso a TAK-003”, afirmó.

Takeda participa en la primera evaluación paralela de un producto medicinal de la EMA para uso en la Unión Europea (UE), y a través del procedimiento EU-M4all (anterior artículo 58) para los países fuera de la UE. Junto con la opinión científica emitida por el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP), los entes reguladores nacionales en países que participan en el procedimiento EU-M4all harán sus propias evaluaciones para determinar si se otorgan las autorizaciones de comercialización de TAK-003. Takeda también busca la aprobación de TAK-003 en países endémicos del dengue que no participan en el proceso EU-M4all.

Las presentaciones regulatorias correspondientes a TAK-003 incluyen datos sobre la eficacia y seguridad a largo plazo durante 36 meses a partir del crucial Estudio de la eficacia de la vacuna tetravalente contra el dengue (TIDES, por sus siglas en inglés) de fase 3 en curso. Takeda prevé presentar y publicar detalles de los datos recopilados durante 36 meses en una reunión científica y una revista revisada por expertos este año.

Takeda también tiene previsto hacer presentaciones regulatorias en Estados Unidos y posteriormente en otros países en Asia y Latinoamérica.

Acerca de TAK-003

La vacuna candidata tetravalente contra el dengue (TAK-003) de Takeda se basa en un virus del dengue vivo atenuado serotipo 2, que ofrece la ‘estructura’ genética para los cuatro virus de la vacuna.Los datos clínicos de la fase 2 en niños y adolescentes mostraron que TAK-003 indujo respuestas inmunitarias contra los cuatro serotipos del dengue tanto en participantes seropositivos como seronegativos, que persistió durante 48 meses tras la vacunación y se observó que la vacuna era segura y bien tolerada en términos generales.3 El ensayo fundamental de fase 3 TIDES cumplió con su criterio de valoración principal de la eficacia general de la vacuna (EV) contra el dengue confirmado virológicamente (DCV) tras 12 meses de seguimiento y todos los criterios de valoración secundarios tras 18 meses de seguimiento para el que había una cantidad suficiente de casos de dengue, incluso la EV contra el dengue en pacientes hospitalizados y la EV en participantes seropositivos y seronegativos al inicio.4,5 La eficacia variaba según el serotipo. Los resultados demostraron que TAK-003 se toleró de manera satisfactoria en términos generales y no se han observado riesgos de seguridad importantes hasta la fecha.

Acerca del ensayo de fase 3 TIDES (DEN-301)

El ensayo TIDES de fase 3, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo evalúa la seguridad y la eficacia de dos dosis de TAK-003 para la prevención del dengue sintomático, de cualquier gravedad y confirmado por análisis de laboratorio, provocado por cualquiera de los cuatro serotipos de virus dengue en niños y adolescentes.4 El ensayo TIDES es el mayor ensayo clínico de intervención de Takeda hasta la fecha, en el que participaron más de 20.000 niños y adolescentes sanos de entre 4 y 16 años de edad que viven en zonas donde el dengue es endémico. Los participantes en el estudio fueron asignados aleatoriamente para recibir 0,5 ml de TAK-003 o placebo mediante inyección subcutánea en los días 1 y 90.4 El estudio consta de cinco partes. La primera parte y el análisis del criterio de valoración principal evaluó la eficacia de la vacuna (EV) y su seguridad en los 15 meses posteriores a la primera dosis (12 meses después de la segunda dosis).4 La segunda parte del estudio siguió durante otros seis meses para completar la evaluación de los criterios de valoración secundarios de la EV por serotipo, seroestado inicial y gravedad, incluso EV para pacientes hospitalizados por dengue.4 La parte 3 evalúa la EV y la seguridad a largo plazo mediante un seguimiento de los participantes durante otros dos años y medio a tres.6 La parte 4 evaluará la seguridad durante 13 meses tras la vacuna de refuerzo y la parte 5 evaluará la seguridad a largo plazo durante un año posterior a la finalización de la parte 4.6

El ensayo se lleva a cabo en zonas de América Latina (Brasil, Colombia, Nicaragua, Panamá y República Dominicana) y Asia (Filipinas, Sri Lanka y Tailandia) donde el dengue es una enfermedad endémica, existen necesidades no satisfechas en cuanto a su prevención y en las que el dengue es una de las principales causas de enfermedad grave y muerte entre los niños.4 Se extrajeron muestras de sangre iniciales, de referencia, de todos los individuos participantes en el ensayo para poder evaluar la seguridad y la eficacia en función del seroestado. Takeda, junto con un Comité de supervisión de datos independiente formado por expertos, realizan un seguimiento activo de la seguridad de manera permanente.

Acerca del dengue

El dengue es la enfermedad viral transmitida por mosquitos de más rápida propagación y es una de las diez principales amenazas para la salud global de 2019 según la Organización Mundial de la Salud.7,8 El dengue se contagia a través de los mosquitos Aedes aegypti y, en menor grado, Aedes albopictus. Cualquiera de los cuatro serotipos de dengue provoca la enfermedad, cada uno de ellos puede causar fiebre del dengue o dengue grave. La prevalencia de serotipos individuales varía según las diferentes geografías, países, regiones, temporadas y a lo largo del tiempo.9 La recuperación de la infección con uno de los serotipos ofrece inmunidad de por vida únicamente contra ese serotipo, y una exposición posterior a cualquiera de los serotipos restantes está asociada con un mayor riesgo de padecer la enfermedad grave.

El dengue es una enfermedad con alto riesgo de pandemia. Se observan brotes de dengue en zonas tropicales y subtropicales, y recientemente se han producido brotes en zonas continentales de Estados Unidos y Europa.10,11 En la actualidad, aproximadamente la mitad del mundo vive bajo la amenaza del dengue, que según estimaciones causa 390 millones de infecciones y 20.000 muertes a nivel mundial por año.10,12 El virus del dengue puede infectar a personas de todas las edades, y es una de las principales causas de enfermedad grave entre niños en algunos países de América Latina y Asia.10

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¿Qué son los sensores de oviposición?

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Misiones aplica el uso de sensores de oviposición, más conocidas como ovitrampas, como una de las herramientas de monitoreo y vigilancia del mosquito Aedes aegypti. Hasta la fecha son 4 los municipios que incorporaron este método de vigilancia, que lleva adelante el Ministerio de Salud Pública. 

¿Cómo funcionan los sensores de oviposición que se colocan en los domicilios? Los sensores de oviposición que se colocan en las viviendas son recipientes de plásticos que en su interior tienen agua y papel Kraft para que el mosquito hembra deposite sus huevos. Ambos sensores (interno y externo) de plásticos tienen suficientes perforaciones evitando la acumulación de agua en caso de que lloviera y larvicida (bti) para el caso de que algún huevo eclosionara. 

¿Qué acción realiza el vecino que tiene un sensor en su domicilio? ¿Cuál es la responsabilidad social en esta fase?

Cuando se colocan los sensores se explica al vecino sobre el control de los mismos, tanto externo como interno y cómo eliminar larvas en el caso de detectarse durante el control, que es cada 5 días por parte del vecino. Los agentes de Saneamiento municipales o de Salud Pública pasarán cada 15 días a la reposición con nuevos sensores de las mismas características.

Pero en esta etapa es importante remarcar que este monitoreo y vigilancia sólo se puede llevar adelante con la responsabilidad social del vecino.

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Dengue: Cierran la intervención de pre-brote en la delegación de Villa Cabello

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Este jueves continuará el operativo de control focal que se realiza en la delegación municipal de Villa Caballo abarcando las chacras 110, 111, 103, 102 y 112, con el objetivo de prevenir la proliferación de mosquitos Aedes aegypti. Finalizando las acciones preventivas en esta jurisdicción en el marco de intervenciones pre-brote.

Los equipos de las Secretarías de Salud, Medio Ambiente y Desarrollo Humano como de Obras y Servicios Públicos y Delegaciones Municipales llevan adelante acciones sanitarias y dialogan con los vecinos sobre el dengue y sus formas de prevención.

En tal sentido, el miércoles se intervinieron en las chacras 136, 135, 140, 146, 141 y 128, donde se retiraron 16 cargas con los camiones del Instituto de Vectores y del Ejército.

Asimismo, durante estas trabajos se detectó un caso de acumulación de desechos en una vivienda de la chacra 128. Allí se retiraron 2 cargas de cacharros. En el lugar intervinieron la Dirección de Epidemiología, Obras y Servicios Públicos y la Delegación de Villa Cabello, como también el Imusa.

Es fundamental el control focal para mantener los hogares, patios y jardines libres de recipientes que pueden acumular agua, es por eso que los técnicos y agentes municipales en conjunto con personal del Ejército argentino recorren los barrios posadeños.

El control focal consiste en la observación, identificación de reservorios con agua, toma de muestras para ser analizadas, erradicación de los recipientes encontrados. Por su parte, con el descacharrado se trata de eliminar cualquier elemento que sirva como depósito de agua, donde los mosquitos colocan sus huevos. Ambas, son acciones fundamentales para combatir la reproducción del mosquito Aedes aegyptis, por esta razón se solicita la colaboración de todos los vecinos.

Los recipientes de agua de uso frecuente son posibles criaderos del mosquito Aedes aegypti. El mosquito adhiere sus huevos a las paredes internas de los recipientes de agua justo por encima de la línea de agua, y los huevos pueden ser difíciles de ver. Por eso se recomienda tapar, tirar y voltear los recipientes, ya que sin mosquitos no hay enfermedad.

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